4. Mecanismos de producción de anomalías
congénitas en los animales
En párrafos anteriores se han planteado las
causas primarias que generan malformaciones,
señalándose a los factores genéticos,
ambientales o su acción conjunta. Los mecanismos mediante
los cuales esos factores pueden alterar el desarrollo
normal de un embrión son los mismos que determinan dicho
desarrollo. Como ya hemos estudiado, existen cinco mecanismos
básicos para la embriogénesis: inducción, diferenciación celular,
muerte
celular, crecimiento y motilidad celular.
- Fallas en la inducción: muchos componentes
embrionarios se desarrollan por la acción inductora de
estructuras
preexistentes. El mecanismo de inducción puede fallar de
dos maneras, por carencia o por exceso.
- Ausencia o carencia de inducción: el nuevo
componente (órgano) no se forma. A esta
alteración se la denomina agenesia. Cuando la falta de
inducción no es completa, puede ocurrir que el
órgano inducido inicie su desarrollo, siendo una
estructura
parcial y dando lugar a una disgenesia.
Ejemplo: normalmente, la notocorda ejerce un efecto
inductor sobre el ectodermo suprayacente, causando su
transformación en neuroectodermo. La parte cefálica
de este neuroectodermo dará origen al encéfalo. Si
está ausente la acción inductora de la notocorda en
el extremo cefálico del embrión, se
producirá agenesia encefálica o
"anencefalia".
- Exceso de inducción: si el órgano o
estructura inductora ejerce su acción de manera
exagerada o se presenta por duplicado, se produce una
duplicación del órgano inducido.
Ejemplo: existe un par de conductos, denominados
conductos ureterales, que inducen a un área del
gononefrótomo a diferenciarse en los riñones
(derecho e izquierdo). Si por alguna razón, el conducto
ureteral derecho se presenta doble, inducirá a la
formación de dos riñones de ese lado del cuerpo,
generándose una "duplicación renal".
- Fallas en la muerte
celular: la ocurrencia normal de muerte celular durante el
desarrollo es un mecanismo genéticamente programado
denominado apoptosis. Muchos conductos embrionarios presentan,
en alguna etapa de su desarrollo, un fenómeno de
multiplicación de sus células
de revestimiento interno, el cual conduce a la
obliteración o el cierre temporario de su lumen.
Normalmente ocurre apoptosis de muchas de las células
que proliferaron y la luz del
conducto reaparece. Una anomalía es que la muerte no
ocurra o lo haga de manera incompleta. En el primer caso, la
luz del conducto no reaparece, quedando éste obliterado
totalmente y produciéndose una malformación
denominada atresia. Cuando la apoptosis es incompleta, la luz
del conducto es menor que la normal y a dicho estrechamiento se
lo denomina estenosis. Ejemplo: la luz del tubo intestinal de los embriones
presenta áreas cerradas por la proliferación
celular que se reabren durante la gestación. Si la
reapertura no ocurre se genera una "atresia intestinal", y si
la apertura es incompleta, una "estenosis
intestinal".Ejemplo: si la lengua
crece exageradamente se habla de "macroglosia", y si es menor
que lo normal, se trata de "microglosia".
Otra forma de alteración del crecimiento es una falla
en la coordinación de la velocidad
en que ocurre.
Ejemplo: el paladar se forma a partir de dos esbozos que
crecen desde los laterales de la región dorsal de la
boca hasta fusionarse en la línea media del techo de
la boca. Si los esbozos crecen más lentamente que lo
normal, el rápido crecimiento del resto de la cabeza
conduce a una falta de fusión
en la línea media de los dos procesos,
resultando una malformación llamada "fisura
palatina".
Algunos cambios de posición de los órganos en
el cuerpo se dan como resultado del crecimiento diferencial
de las regiones corporales. Si los órganos no ocupan
el lugar anatómico normal, se habla de
ectopía.
Ejemplo: los riñones se forman inicialmente en la
región pélvica y, por crecimiento diferencial
de la región abdominal, terminan ocupando una
posición lumbar. Cuando falla su desplazamiento ocurre
la "ectopía renal".- Fallas en el crecimiento: durante la
morfogénesis de un organismo acontecen cambios de
forma y posición que pueden, primariamente, atribuirse
a ritmos de divisiones mitóticas diferentes para
distintos grupos
celulares. De esta manera ocurre un crecimiento diferencial
de los componentes del embrión. Pueden ocurrir
alteraciones en el crecimiento global de un órgano,
conducentes a que el mismo sea demasiado grande o
pequeño. En el primer caso se antepondrá el
prefijo "macro-", y en el segundo "micro-".Ejemplo: las células germinales primitivas o
gonocitos (precursoras de las gametas) se originan fuera del
cuerpo embrionario, a nivel del endodermo del saco vitelino.
Durante el desarrollo migran hacia unas estructuras
denominadas crestas genitales en el interior de la cavidad
abdominal y allí inducen a los tejidos circundantes a
la formación de la gónada. Si tal
migración no ocurre, se presenta una anomalía
llamada "agenesia gonadal". - Fallas en la motilidad celular: el desplazamiento de
grupos celulares durante el desarrollo es un fenómeno
común. Las células migrantes constituyen factores
inductores de los tejidos a los
que llegan o de los órganos de los que son vecinas en su
posición definitiva. Cuando no ocurre la migración de células está
ausente el componente u órgano inductor,
generándose una agenesia o una disgenesia. - Fallas en la diferenciación celular: los
mecanismos biológicos de inducción,
migración, muerte celular y crecimiento son considerados
como aspectos de la diferenciación celular. Las fallas
más notorias en la diferenciación celular son
aquellas donde:
- Se ve alterado el funcionamiento celular. Tales
serían los casos de células encargadas de
elaborar sustancias con función
hormonal y que, por distintos motivos no elaboren o no liberen
al medio su producción. - Se ve alterada la capacidad de respuesta celular. En
estos casos las células que deberían responder
ante el estímulo de un agente inductor no lo
hacen.
Ejemplo: en los testículos
se presentan unas células (células intersticiales o
de Leydig) responsables de la elaboración de hormonas
denominadas andrógenos. Las demás células de
la gónada y de los órganos accesorios deben
responder a la acción inductora de los andrógenos
para diferenciarse correctamente. Si estas células son
incapaces de responder al estímulo hormonal, se presenta
una anomalía conocida como "síndrome del
testículo feminizante".
5. Interacciones entre causas
y mecanismos en las anomalías
congénitas
Los factores genéticos y ambientales se pueden
combinar para determinar la aparición de anomalías.
Por ejemplo, agentes ambientales como las radiaciones, la anoxia,
las drogas
antimetabólicas, los virus y los
anticuerpos producen la muerte de grupos celulares o interfieren
en el metabolismo
celular, reduciendo las mitosis de las
estructuras en crecimiento. Las anomalías
congénitas producidas por la interacción de genes
anormales y agentes ambientales perjudiciales se denominan "de
causa multifactorial" o "multifactoriales".
Los factores genéticos actúan de manera más
generalizada que los ambientales. Dado que los genes controlan la
síntesis de proteínas
y a través de ellas gobiernan la vida celular, es evidente
que la alteración en uno o más genes habrá
de interferir en cualquiera de los cinco mecanismos
biológicos del desarrollo. Por ejemplo, la síntesis
de sustancias inductoras, la de componentes estructurales para la
diferenciación celular, los componentes metabólicos
que desencadenan la muerte celular, las características
físico-químicas de las membranas que dirigen la
migración de células y las proteínas
contráctiles que la facilitan, la duración del
período G1 de la mitosis, son todos aspectos de la
actividad celular regulados por genes.
Alteraciones en el desarrollo de los animales
domésticos asociadas con anomalías
congénitas
Interrupción de la gestación o aborto: se
denomina aborto a la expulsión del embrión o feto
durante el período del desarrollo en el que todavía
no es viable. Cuando el feto es expulsado en un período en
que puede sobrevivir se habla de parto
prematuro.
Los abortos espontáneos se producen generalmente en el
primer tercio de la gestación y suelen corresponderse con
embriones o fetos que presentan malformaciones. También
existen factores ambientales que desencadenan abortos
espontáneos, tales como traumatismos, infecciones,
deficiencias nutricionales y alteraciones endócrinas de la
hembra gestante. Estos factores pueden actuar directamente sobre
el feto o alterando las condiciones necesarias para su
supervivencia (aporte de oxígeno, nutrientes, etc.).
Existen casos donde el embrión queda retenido en el
útero por períodos más o menos largos. En
estos casos puede ocurrir que el feto y sus envolturas adquieran
consistencia dura, conformando una estructura denominada
litopedion, o de aspecto laminar: feto
papiráceo.
Diagnóstico de enfermedades
congénitas en los animales domésticos
El veterinario debe resolver dos problemas
principales en el terreno de las enfermedades congénitas.
El primero es determinar o diagnosticar si una enfermedad
presente en un neonato se debe o no a la transmisión de
genes, y el segundo problema es lograr seleccionar a los
progenitores para reducir la frecuencia genética
de la anomalía.
Cuando se examina una serie de casos de una enfermedad que son
bastante semejantes como para sugerir que tienen la misma causa,
no es sencillo determinar en qué momento se hace evidente
que dicha causa es hereditaria, o al menos aseverarlo con
exactitud. Recordemos que muchas alteraciones congénitas
pueden deberse a agentes ambientales y ser semejantes o
idénticas a anomalías hereditarias.
Sabemos ya que los genes condicionan la estructura y
función de los organismos en diferentes formas. Recordemos
que:
- Si la alteración es estructural, se observan
deformidades congénitas. - Si la alteración es funcional, una o
más funciones
orgánicas se alteran aunque no se observen o detecten
inicialmente alteraciones morfológicas.
Formas menos "simples" que las anteriores implican los
casos donde se presenta susceptibilidad a padecer determinadas
enfermedades. Así, en la raza de caballos árabes,
los potros pueden morir al contraer una neumonía viral,
pero la causa real de la muerte es una inmunodeficiencia
heredada.
Rasgos indicadores de
enfermedades hereditarias
1.- Aumento gradual de la cantidad de casos en un período
de años, suponiendo que se conservan los reproductores o
sus descendientes.
2.- Aparición súbita de un nuevo padecimiento que
acompaña a la introducción de un nuevo reproductor.
3.- Nivel de parentesco en el grupo de
animales. Los animales pertenecientes a una población emparentada son más
propensos a presentar anomalías hereditarias.
4.- Los animales pura sangre son los
más frecuentemente afectados ya que su genoma es
más estandarizado. Por ejemplo en la raza Hereford se
seleccionaron animales de cuernos cortos y se dio lugar a
enanismo.
5.- Identidad del
defecto en varios animales. Aunque puede haber variación
en la gravedad de la lesión, las mismas lesiones deben
estar presentes en todos los casos. Se presenta siempre mayor
variación cuando los defectos son por causas
ambientales.
Detección de la teratogenicidad de un agente
ambiental
Entre 1959 y 1962, se produjo en varios países,
principalmente europeos, una "epidemia de malformaciones
congénitas" que afectaba principalmente a las
extremidades. En 1959, en Alemania, se
produjeron 17 casos de focomelia; en 1960, 126 casos y en 1963,
477 casos. La focomelia era, hasta entonces, una
malformación poco común. Tras detallados
interrogatorios a las madres de los chicos malformados e investigación de sus registros
farmacológicos, se determinó que el 90% de ellas
había consumido una droga
denominada Talidomida. Las autoridades sanitarias dieron el
alerta y la droga fue retirada del mercado. Como se
esperaba, al año siguiente los registros de nacimientos
con focomelia disminuyeron a sus niveles
históricos.
El "episodio talidomida" dejó una serie de
enseñanzas en la medicina:
a.- La teratogenicidad de dicha droga no se detectó sobre
la base de un aumento en el conjunto de malformaciones
congénitas, sino exclusivamente por la aparición
frecuente de una malformación rara. Si la talidomida no
hubiera producido anomalías en los miembros sino
alteraciones auditivas, intestinales, cardíacas, etc., es
muy probable que su capacidad teratogénica no hubiera sido
descubierta. ¿Cuántos medicamentos capaces de
producir malformaciones "comunes" se utilizan en las
prácticas médicas? ¿Cómo prevenir sus
potenciales efectos nocivos?.
b.- la Talidomida era administrada a las mujeres embarazadas por
sus médicos. Ningún médico individualmente
descubrió que las malformaciones en los recién
nacidos podían atribuirse a la droga en cuestión,
sino que, al observarse en distintas ciudades el aumento
estadístico de malformaciones en los miembros se
llevó adelante una investigación
epidemiológica.
El episodio talidomida planteó la necesidad de ensayar en
animales de laboratorio
todos los medicamentos, antes de utilizarlos en mujeres
embarazadas. En algunos países, como Estados Unidos e
Inglaterra, se
introdujeron reglamentaciones sobre el control de la
industria
farmacéutica. Los estudios de detección de
teratogenicidad que deben hacerse antes de comercializar una
droga exigen, en algunos países, su ensayo con al
menos dos especies animales distintas (ratones, ratas, cobayos,
conejos y, en algunos casos, monos). La droga debe administrarse
durante el período de organogénesis propio de cada
especie y los fetos deben extraerse y efectuarse estudios
morfológicos externos, viscerales y esqueléticos.
En algunos casos se incluyen estudios posnatales (desarrollo de
reflejos y análisis de comportamiento) y estudios de fertilidad en machos
y hembras.
Se han postulado criterios sobre la base de los cuales se
podrían extrapolar a la especie humana los resultados
obtenidos experimentalmente en animales de laboratorio. Algunos
de tales criterios son:
1.- si una droga no determina la producción de
malformaciones congénitas cuando se la administra a dos
especies animales en dosis tóxicas para la madre, su
utilización en la mujer
embarazada podría considerarse segura.
2.- si una droga determina la producción de malformaciones
congénitas en dos especies animales cuando se la
administra en dosis menores que aquellas que son tóxicas
para la madre, no debe ser utilizada durante el embarazo.
3.- el coeficiente teratogénico se define como la
relación entre la "dosis letal 50" para la madre y la
dosis teratogénica para el
feto. Si esta última es mucho menor que la dosis
tóxica para la madre, la droga no debe utilizarse. El
valor
máximo normal del coeficiente teratogénico se ha
establecido en 10 (significa que la dosis tóxica para la
madre es 10 veces mayor que la dosis teratogénica para el
feto).
4.- no todas las especies responden igual ante una misma droga.
Por ejemplo, la talidomida no causa malformaciones en las ratas
de laboratorio aún con dosis exageradamente altas.
Así se postula que los resultados obtenidos en una
determinada especie son solamente válidos para
ésta, y que de ninguna manera pueden extrapolarse en forma
absoluta (con el 100% de certeza) a otra especie.
La teratología experimental no se limita a determinar si
una droga produce malformaciones en una o más especies
animales, sino que también investiga los mecanismos a
través de los cuales se alteran los procesos de
desarrollo.
Tipos de estudios estadísticos de
teratogenicidad
Existen dos tipos de estudios estadísticos que pueden
utilizarse para detectar la teratogenicidad de agentes
ambientales: los prospectivos y los retrospectivos.
1.- Estudios prospectivos. Consisten en administrar una
determinada droga a hembras gestantes y comprobar los efectos de
la misma en los fetos, en los neonatos o durante la vida
adulta.
2.- Estudios retrospectivos: son utilizados para detectar si
algún tratamiento ya aplicado en hembras gestantes ha
producido un aumento en la incidencia de malformaciones
congénitas. Estos estudios parten de un hecho consumado e
investigan sus efectos en una población. En este tipo de
estudios se buscan pruebas acerca
de las condiciones del ambiente
durante el período de gestación, a fin de
determinar si alguna toxina, una deficiencia nutricional o una
infección pudo haber ejercido influencia durante la
gestación.
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Resumen
Las malformaciones o anomalías congénitas son
alteraciones o defectos estructurales o funcionales presentes en
el momento del nacimiento y originadas en una falla en la
formación de uno o más constituyentes del cuerpo
durante el desarrollo
embrionario. Todos los organismos se encuentran, durante su
desarrollo prenatal, expuestos a la acción de agentes
externos o a fallas genéticas que pueden ocasionar
anomalías.
Descripción
En esta monografía
se tratan aspectos generales de las anomalías
congénitas en los animales domésticos,
estableciendo sus posibles causas y relacionando las mismas con
los mecanismos biológicos del desarrollo prenatal normal.
Se efectúan referencias al diagnóstico de enfermedades
congénitas en los animales domésticos, los rasgos
indicadores de enfermedades hereditarias, las formas de
detección de la teratogenicidad de un agente ambiental y
los tipos de estudios estadísticos de teratogenicidad.
Palabras clave: malformaciones congénitas,
teratología, embriología, desarrollo
embrionario.
Autor:
Antonio E. Felipe
Edad: 40 años.
Médico Veterinario, Profesor en Ciencias
Naturales, Magister Scientiae en Metodología de la Investigación Científica, docente de
Histología, Embriología y
Teratología y de Biología del
Desarrollo Animal.
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